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      新型糖尿病治療藥物GLP-1最新進展
      責任編輯:南陽醫學網 來源:未知 發布時間: 2013-11-26

      新型糖尿病治療藥物GLP-1最新進展

       

      北京醫院內分泌科主任  郭立新

       

      GLP-1對不同類型糖尿病患者治療策略的影響

        胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)具有葡萄糖濃度依賴型降糖作用,改善糖尿病患者的代謝異常,其機制已經基本明確。新近頒布的指南和共識對以腸促胰激素為基礎的治療模式大都給予了良好的評價。以往的研究多是關注其對于2型糖尿病(T2DM)患者的影響,最近的研究顯示,對于1型糖尿病(T1DM)患者,GLP-1也顯示出良好的血糖控制能力。其改善T1DM血糖控制有兩個重要機制:一是對于T1DM患者殘存β細胞功能之外的胰高血糖素抑制作用;另一個則是延緩T1DM患者的胃排空。一項對病程較長T1DM患者的研究結果顯示,艾塞那肽治療6個月后并不影響患者β細胞功能,而且艾塞那肽能夠減少患者胰島素用量,降低體重。而T1DM受試者應用利拉魯肽治療后能明顯降低絕對體重及身體質量指數(BMI),改善血脂譜(降低總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇)并降低速效胰島素的用量,且治療期間未見或較為少見低血糖發生。

        第49屆歐洲糖尿病學會年會討論了T2DM降糖藥物治療策略的新進展。對于新診斷的T2DM患者,研究比較了三聯療法(二甲雙胍/吡格列酮/艾塞那肽)與傳統階梯療法(使用二甲雙胍降低血漿葡萄糖,隨后使用磺脲類藥物,最后使用基礎胰島素)的效果。結果顯示,三聯療法與階梯治療相比更顯著降低了糖化血紅蛋白(HbA1c)、血糖濃度,而且體重獲益更大,安全性方面的比較結果顯示,三聯療法的低血糖發生率更少。

        GLP-1受體激動劑聯合基礎胰島素與常規胰島素強化治療方案的比較研究也得出好的效果。此研究旨在比較甘精胰島素+艾塞那肽bid治療和甘精胰島素+餐時賴脯胰島素治療的效果。結果顯示,兩者降低HbA1c療效相當(30周降低HbA1c1.1%),艾塞那肽在降低空腹血糖同時兼具體重獲益,低血糖風險更低。

        GLP-1β細胞作用的最新研究進展

        GLP-1對于β細胞作用的相關研究也取得了新的進展,長時間暴露于棕櫚酸酯對體外β細胞的存活和功能有不良影響,這與β細胞的超微結構改變有關(胰島素顆粒減少,線粒體和粗面內質網體積增加)。此外,棕櫚酸酯可誘導細胞質自噬體積累過程中自噬水平改變,并增加某些自噬基因的表達。GLP-1能夠顯著減少棕櫚酸酯誘導的β細胞死亡,增加棕櫚酸酯誘導的胰島素分泌減少,改善棕櫚酸酯誘導的β細胞超微結構改變,減少棕櫚酸酯誘導的自噬泡及自噬基因表達的增加。另一項研究結果顯示,艾塞那肽和羅格列酮可減少β細胞凋亡和胰島炎癥。

        有研究采用胰高血糖素刺激試驗對66例既往接受胰島素治療的T2DM患者換用利拉魯肽單藥治療,結果發現相對于基線水平,治療24周后血清C肽免疫活性曲線下面積(AUC-CPR)顯著增加,其變化與糖尿病病程呈負相關。校正年齡、性別、體重變化、HbA1c變化以及利拉魯肽使用前的胰島素用量后,糖尿病病程對AUC-CPR的影響仍然存在。

        GLP-1降糖之外更多獲益

        GLP-1降糖同時持續減緩胃排空,顯著降低患者體重。其減重效應在3周內即可顯現。研究觀察到對于T2DM伴肥胖(BMI平均28.3kg/m2)患者,給予GLP-1治療20±6.4天,結果顯示,患者的BMI、腰圍、腰臀比、內臟脂肪面積較治療前均顯著下降。GLP-1的許多效應似乎都可以通過神經系統中樞和外周部分起作用,包括食物攝入和飽腹感的控制,調節血糖穩態。新近研究提示,GLP-1具有神經保護作用。動物研究顯示,GLP-1有改善認知和神經保護作用,可減少體內β-淀粉樣蛋白沉積,保護氧化引起的神經元細胞死亡。目前認為GLP-1對肝臟具有良好作用,可有效遏制肝臟脂肪變性,改善肝臟功能。研究顯示,對于基線丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平異常的患者,GLP-1能顯著改善其ALT水平,GLP-1治療組比安慰劑組顯著降低患者的非酒精性脂肪性肝病纖維化評分。GLP-1能夠通過多種途徑達到降低血壓、增加一氧化氮釋放、改善血管內皮功能、減少內皮炎癥、改善血脂水平。GLP-1能夠直接作用于骨骼肌成肌細胞,促進細胞增殖。另有研究顯示,GLP-1雖然能明顯減少近端腎小管對Na+的重吸收,但對腎臟基本生理功能的影響有限,研究還觀察到GLP-1能明顯降低血管緊張素濃度。

        作為一類新型糖尿病治療藥物,隨著其基礎和臨床研究的進展以及暴露患者數量的增加,臨床醫師有可能獲得更多信息以改善糖尿病患者的治療狀況。

       

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